Projekt A06: Kardio- und nephroprotektive Mechanismen der SGLT2-Hemmung
Chronische Nierenerkrankungen (CKD) und Herzinsuffizienz (HF) sind eng miteinander verbundene Erkrankungen, die häufig gemeinsam auftreten und sich in ihrer Progression gegenseitig verstärken.
Obwohl Natrium-Glukose-Kotransporter-2-Inhibitoren (SGLT2i), insbesondere Empagliflozin, zu festen Bestandteilen aktueller kardiovaskulärer und renaler Behandlungsrichtlinien geworden sind, bleibt die molekulare Grundlage ihrer schützenden Effekte über die reine Blutzuckersenkung hinaus unvollständig verstanden. Unser Projekt A06 innerhalb des Sonderforschungsbereichs 374 zielt darauf ab, die Mechanismen des Nieren- und Herzprotektion durch SGLT2-Hemmung aufzuklären, mit besonderem Fokus auf nicht-diabetische Signalwege und die Kommunikation zwischen den Organen.
Mechanismen der Nieren- und Herzprotektion
In den vergangenen Förderperioden konzentrierte sich unsere Forschung auf nicht-diabetische Schutzmechanismen.
- Renale Protektion: Wir konnten erfolgreich nachweisen, dass Empagliflozin vor nicht-diabetischer Hyperfiltration schützt [4] und einen schonenden Effekt auf den proximalen Tubulus in der Niere hat [2]. Indem es die Rückresorptionslast des proximalen Tubulus reduziert, scheint Empagliflozin den tubulären Stress zu lindern und könnte langfristige strukturelle Schäden und Fibrose verhindern.
- Kardiale Protektion: Am Herzen fanden wir heraus, dass kardiale Protektion teilweise durch die Wirkungen von Empagliflozin auf spannungsgesteuerte NaV-Kanäle vermittelt wird [1]. Insbesondere schützt Empagliflozin vor kontraktiler Dysfunktion und verbessert den Na+/Ca2+-Haushalt der Kardiomyozyten, indem es die CaMKII-Aktivität und den späten Natriumstrom reduziert [2]. Translationale Studien an menschlichen Kardiomyozyten ergänzen diese experimentellen Befunde.
Kardiorenaler Crosstalk und der SGLT2-Knockout-Durchbruch
Ein zentrales Thema unseres aktuellen Forschungsprojekts ist die bidirektionale Kommunikation zwischen Niere und Herz. Einen wesentlichen mechanistischen Fortschritt erzielten wir in unseren Untersuchungen im TAC-Modell einer chronischen linksventrikulären Drucküberlastung. Entgegen der bisherigen Annahme zeigte sich, dass SGLT2-Knockout-Mäuse nach TAC weder vor kardialen (Fig. A) noch vor renalen Schäden (Fig. B) geschützt waren. Überraschenderweise führte jedoch die Behandlung dieser Knockout-Tiere mit Empagliflozin zu einer protektiven Wirkung, die mit der von Wildtyp-Tieren vergleichbar war. Dies zeigt zum ersten Mal, dass die schützende Wirkung von SGLT2-Inhibitoren bei dieser Art von kardiorenalen Syndromen ausschließlich über SGLT2-unabhängige Mechanismen vermittelt wird.
Übergeordnetes Ziel und zukünftige Richtungen
In Zukunft zielt unser Projekt darauf ab, gemeinsame Mechanismen der Herz-Nieren-Schädigung und neue SGLT2-unabhängige Wirkziele von Empagliflozin zu identifizieren. Aktuelle Untersuchungen befassen sich damit, wie Nierenfunktionsstörungen Herzrhythmusstörungen und kardiale Inflammation begünstigen, beziehungsweise wie Herzschäden die Vulnerabilität der Nieren erhöhen und inwieweit Empagliflozin diese Prozesse moduliert. Wir interessieren uns insbesondere für die Rolle von urämischen Toxinen, Immunaktivierung (z. B. CD8+ T-Zellen) und systemischen Entzündungssignalen im Kontext der Interorgankommunikation. Durch die Integration von Nierenphysiologie, Herz-Elektrophysiologie, Immunologie und Molekularbiologie wollen wir ein umfassendes mechanistisches Verständnis schaffen, das die Entwicklung gezielterer therapeutischer Strategien ermöglicht – unabhängig vom Diabetesstatus.
Publikationen (Auswahl)
- Trum M, Riechel J, Schollmeier E, Lebek S, Hegner P, Reuthner K, Heers S, Keller K, Wester M, Klatt S, Hamdani N, Provaznik Z, Schmid C, Maier L, Arzt M, Wagner S. Empagliflozin inhibits increased Na influx in atrial cardiomyocytes of patients with HFpEF. Cardiovasc Res. 2024 Jul 31;120(9):999-1010.
- Sinha F, Federlein A, Biesold A; Schwarzfischer M, Krieger K, Schweda F, Tauber P (2023). Empagliflozin increases kidney weight due to increased cell size in the proximal tubule S3 segment and the collecting duct. Front Pharmacol. Mar 23:14:1118358.
- Mustroph J, Baier MJ, Pabel S, Stehle T, Trum M, Provaznik Z, Mohler PJ, Musa H, Hund TJ, Sossalla S, Maier LS, Wagner S. Empagliflozin Inhibits Cardiac Late Sodium Current by Ca/Calmodulin-Dependent Kinase II. Circulation. 2022 Oct 18;146(16):1259-1261.
- Tauber P, Sinha F, Berger RS, Gronwald W, Dettmer K, Kuhn M, … Maier LS, Wagner S, Schweda F. (2021). Empagliflozin Reduces Renal Hyperfiltration in Response to Uninephrectomy, but Is Not Nephroprotective in UNx/DOCA/Salt Mouse Models. Front Pharmacol. Dec 21;12:761855.
