DFG-Projekt IL 257/1-1
Strukturbasierte elektrophysiologische Analyse der Funktion des Polycystin-2-Ionenkanals als Homomer oder im Komplex mit Polycystin-1
Die autosomal-dominante polyzystische Nierenerkrankung (ADPKD) ist die häufigste monogenetische Nierenerkrankung beim Menschen und zeichnet sich durch die fortschreitende Bildung von mit Flüssigkeit gefüllten Nierenzysten aus, die die Nierenarchitektur zerstören und schließlich zu Nierenversagen führen. Sie wird durch Mutationen in den Genen PKD1 oder PKD2 verursacht, die für Polycystin-1 (PC1) bzw. Polycystin-2 (PC2) kodieren. Keimbahnmutationen betreffen bei etwa 85 % der ADPKD-Patienten das PC1-Gen und bei etwa 15 % das PC2-Gen. Für die Zystenbildung ist eine zweite somatische Mutation erforderlich. PC2 gehört zur Familie der nicht-selektiven Kationenkanäle mit transientem Rezeptorpotenzial (TRP) und kann funktionell mit PC1 interagieren. Trotz intensiver Forschung seit mehr als zwei Jahrzehnten gibt es keinen klaren Konsens über die physiologische Rolle von PC2 allein oder im Komplex mit PC1. Darüber hinaus sind die Pathomechanismen, die bei der Zystenbildung aufgrund von PC1- oder PC2-Mutationen eine Rolle spielen, noch unklar. Kürzlich veröffentlichte Daten aus der Kryo-Elektronenmikroskopie (Kryo-EM) deuten darauf hin, dass PC2 als homotetramerer Kanal fungieren oder zusammen mit PC1 einen heterotetrameren Komplex mit einer Stöchiometrie von 3:1 bilden kann. Diese verfügbaren Strukturinformationen eröffnen spannende neue Horizonte für die Untersuchung der Funktion von PC2 und PC2/PC1 auf molekularer Ebene. Insbesondere werden wir untersuchen, wie ADPKD-assoziierte Mutationen die Ionenkanalfunktion von PC2 allein oder im Komplex mit PC1 verändern. Darüber hinaus werden wir die funktionelle Bedeutung verschiedener PC2- und PC1-Domänen klären und versuchen, neue Modulatoren dieser Ionenkanäle zu identifizieren. Langfristig könnte ein besseres Verständnis der molekularen Mechanismen der PC2- und PC2/PC1-Ionenkanalfunktion die Entwicklung neuartiger personalisierter ADPKD-Behandlungsstrategien fördern.