DFG-Sachbeihilfe: STE 3162/2-1
Potenzial von kleinen Bcl-6-Inhibitoren als neuartige Immunsuppressiva in der Organtransplantation
Die antikörpervermittelte Abstoßung (ABMR) wurde als eine der Hauptursachen für das Versagen von Transplantaten bei der Transplantation solider Organe identifiziert. Die zentrale Hypothese dieses Forschungsvorhabens lautet, dass eine alloantigen-gesteuerte Tfh-Zell-B-Zell-Interaktion zur Induktion und Amplifikation von Alloantikörper-produzierenden B-Zellen führt, was wiederum zu ABMR führen kann. Da Bcl-6 ein essenzieller Faktor für die Bildung sowohl von Tfh- als auch von hochaffinen Antikörper-produzierenden B-Zellen ist, gehen wir davon aus, dass die Hemmung von Bcl-6 die Bildung von Alloantikörpern blockiert und somit ABMR reduziert. Die Hemmung von Bcl-6 könnte somit als immunsuppressiver Mechanismus bei der Transplantation solider Organe eingesetzt werden und die ABMR-Raten senken. Um diese Hypothese zu überprüfen, wollen wir das immunsuppressive Potenzial von Bcl-6-Inhibitoren in einem translationalen Modell der Nierentransplantation bei Ratten untersuchen. An menschlichen Proben wollen wir einen Zusammenhang zwischen der Expression von Bcl-6 und dem immunologischen Risiko bei Nierentransplantationspatienten untersuchen. Schließlich wollen wir kleine molekulare Bcl-6-Inhibitoren in menschlichen Lymphozyten testen und ihren Wirkmechanismus in Tfh- und B-Zellen sowie ihre Wechselwirkungen in vitro definieren. Zusammenfassend wollen wir herausfinden, wie die Hemmung von Bcl-6 als neue immunsuppressive Strategie zur Verhinderung der antikörpervermittelten Abstoßung dienen könnte (Mechanismus). Langfristig sollen Bcl-6-Inhibitoren für den potenziellen klinischen Einsatz als immunsuppressive Erhaltungstherapie bei der Transplantation solider Organe weiterentwickelt werden.
Ziel 1: Untersuchung eines Zusammenhangs zwischen der Expression von Bcl-6 und dem immunologischen Risiko bei Ktx-Patienten.
Bcl-6 ist ein Hauptregulator der humoralen Immunantwort, aber seine Rolle bei Alloreaktionen und dem immunologischen Risiko bei Patienten mit transplantierten soliden Organen wurde bisher nicht untersucht. Wir wollen die Bcl-6-Expression in peripheren Blutlymphozyten und Nierentransplantatbiopsien untersuchen, um einen Zusammenhang mit dem immunologischen Risiko zu ermitteln.
Ziel 2: Untersuchung des immunsuppressiven Potenzials und der Wirkungsweise von Bcl-6-Inhibitoren auf humorale Alloresponsen und die Entwicklung von ABMR in einem translationalen Ktx-Modell bei Ratten.
Da Bcl-6 für die Entwicklung von Tfh- und Kehrzentrum-B-Zellen essenziell ist, gehen wir davon aus, dass die Behandlung mit einem Bcl-6-Inhibitor humorale Alloresponsen blockiert und ABMR verhindert. Anhand eines translationalen Ktx-Modells für ABMR bei Ratten werden wir diese Hypothese testen und die Wirkung der Bcl-6-Hemmung auf humorale Alloresponsen und die Entwicklung von ABMR untersuchen.
Ziel 3: Untersuchung der Wirkung von Bcl-6-Inhibitoren auf allogen stimulierte humane Tfh- und B-Zellen.
Bcl-6 ist für die Differenzierung und Aktivierung von Tfh- und B-Zellen erforderlich. Da neuartige niedermolekulare Bcl-6-Inhibitoren noch nicht in menschlichen Zellen untersucht wurden, wollen wir die Wirkung von Bcl-6-Inhibitoren auf humane Tfh- und B-Zellen und deren Interaktionen in gesunden Spenderzellen und Zellen von Ktx-Patienten untersuchen. Dabei wollen wir auch den Mechanismus aufklären, über den Bcl-6-Inhibitoren in Tfh- und B-Zellen wirken.